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L’organizzazione a network delle aree cerebrali nella malattia di Parkinson

Nella malattia di Parkinson emerge che l’interazione tra più sistemi neurali e il loro grado di equilibrio può apportare notevoli cambiamenti all'organismo

Di Cristi Marcì

Pubblicato il 19 Nov. 2021

Nella malattia di Parkinson è particolarmente comune il riscontro di una sindrome disesecutiva, caratterizzata da difficoltà nell’esecuzione di compiti complessi, nella pianificazione a lungo termine, nella memorizzazione e nel richiamo di nuove informazioni.

 

Un’architettura ben definita

Oggetto di grande interesse e di ricerca negli ultimi dieci anni, il connettoma, descrive lo studio dei network cerebrali; utile infatti nel delineare un’attività continua e riverberante non tanto di un singolo neurone, quanto di più neuroni attivi contemporaneamente (Hebb, D. O., 1949).

La connettività pertanto, se da un lato evidenzia l’attività di più assemblee neuronali, al contempo ne esplica le rispettive caratteristiche: funzionali e strutturali. La prima è di tipo anatomico ed evidenzia come le aree cerebrali siano tra loro connesse tramite collegamenti fisici, rappresentati dai filamenti di materia bianca (Faingold, C, Blumenfeld, H., 2014). Si riferisce oltremodo alle variazioni morfologiche (cerebrali) conseguenti sia all’apprendimento sia al declino delle capacità già apprese di elaborazione motoria o cognitiva (Sale, A, Berardi, N., 2014).

Invece, sotto il profilo funzionale, viene messo in risalto il concetto di network, ossia l’insieme di collegamenti che prende vita tra distretti cerebrali distanti e anatomicamente non collegati tra loro, basandosi sulla presenza e compresenza di segnali chimici con carattere elettromagnetico; per lo più è associato allo studio delle capacità di riorganizzazione dell’attività cerebrale in seguito all’apprendimento o durante il processo di recupero di un danno, che avvengono senza modificazioni del substrato anatomico.

Entrambi i profili (strutturale/funzionale) nel loro insieme consentono di mettere in coerenza i neuroni del circuito che si trovano ad essere reclutati per la stessa funzione senza legami fisici.

La variazione dell’architettura e dell’organizzazione cerebrale correlate al processo di plasticità (Schurz, M., Radua, J., 2014) possono essere inoltre analizzate sia a livello spazio temporale sia a livello di complessità. Infatti, se nel primo caso la plasticità può durare microsecondi sino a modificazioni perenni, a livello spaziale invece le modificazioni possono interessare intere regioni cerebrali e le relative connessioni interregionali (Sporns, O., 2012).

I contributi degli studi di RM sia morfologici che funzionali hanno infatti consentito di rilevare ed evidenziare le variazioni della plasticità cerebrale a livello di grande scala nei processi di riorganizzazione funzionale a seguito di una lesione. Sulla base di quanto descritto sinora, la plasticità neuronale risulta sottesa ad un processo di neurogenesi in rapporto all’ambiente circostante (Cajal, S., 1913).

Quest’ultima sembra circoscritta nello specifico a due zone presenti nel cervello adulto, rispettivamente la zona subventricolare e il giro dentato dell’ippocampo, due zone generative che risulterebbero coinvolte nei meccanismi alla base della neurogenesi stessa.

Il concetto di nicchia neurogenetica e la psiconeuroendocrinoimmunologia

L’aspetto peculiare che emerge è dato dalla compresenza di una pluralità di fattori in interazione tra loro e che in sintonia promuovono un cablaggio di più aree capaci di produrre nuove cellule, dando vita a quella che viene definita nicchia neurogenetica (Kempermann, G., 2011).

Ma questa interazione risente sempre di un equilibrio omeostatico interno all’organismo oppure possono subentrare ulteriori fattori disfunzionali?

Nel 1993 infatti Heather Hameron ed Elisabeth Gould, utilizzando un nuovo metodo di indagine che combina 3H-timidina con immunoistochimica, che identifica un marker specifico per i neuroni (chiamato NSE Neuron Specific Enolase), confermarono non solo come la neurogenesi si collochi a livello ippocampale, ma anche come lo stress intacchi il processo neurogenetico stesso (Bottaccioli, F, Bottaccioli, A, G., 2020).

Nel loro insieme tali concetti offrono un panorama rispetto al quale l’equilibrio interno all’organismo non può essere riducibile ad un fattore causale, ma al contrario correlabile ad un’omeostasi interna che chiama in causa la visione psiconeuroendocrinoimmunologica.

Infatti i fattori interni alla nicchia neurogenetica sono di varia natura tra i quali: molecole del sistema immunitario come le citochine IL-1, IL-6, TNF-α prodotti da astrociti e dalla microglia, fattori di crescita e di plasticità come il BDNF prodotto dai neuroni maturi e il VEGF, i quali in maniera reciproca e simultanea formano una rete di segnalazione che rende tale nicchia una rete composta da molecole diffuse a tutto il cervello, riguardante numerose aree cerebrali (Ziv, Y, Ron, N., 2011).

Nel panorama scientifico, se si parla di neurogenesi post natale, è altresì possibile ipotizzare come quest’ultima non solo risenta della dimensione epigenetica, ma anche come la stessa vada incontro sia ad un rafforzamento che ad un deterioramento durante il corso della vita.

Il contributo della neurogenesi ippocampale

La dimensione epigenetica infatti consente di comprendere come un ambiente stimolante sia promotore di quei cambiamenti e riorganizzazioni che vedono l’organismo in costante mutamento, a differenza di quei fattori disfunzionali che ne possono intaccare lo sviluppo, soprattutto durante la vecchiaia.

Durante questa fase della vita la neurogenesi ippocampale comincia a indebolirsi, ma non in maniera drastica, in quanto il proprio background fisiologico ed esperienziale consente di capire se si è in grado di far fronte ai nuovi stimoli in maniera più o meno adattiva (Bergmann, O, Spalding, K, L., 2015).

Nello specifico, infatti, un cervello che invecchia in salute continua a produrre neuroni nell’ippocampo e nello striato, ossia in quelle aree cerebrali importanti e fondamentali per le attività cognitive e di memoria.

Nella malattia di Parkinson lo stesso striato risulta infatti centrale non solo per l’attività motoria (i cui sintomi sono connessi all’atrofia delle cellule di questi nuclei che producono dopamina), ma risulta pienamente coinvolto anche nei circuiti emozionali e cognitivi.

In questa malattia neurodegenerativa le funzioni cognitive rientrano in quella categoria che prende il nome di sintomi non motori, i quali sotto il profilo neuropatologico si discostano dalla visione esclusivamente dopaminergica, interessando e coinvolgendo ulteriori sistemi caratterizzati da neuroni colinergici del nucleo basale di Meynert, neuroni noradrenergici del locus coeruleus, quelli serotoninergici degli emisferi cerebrali e del sistema nervoso autonomo. Valorizzando così come l’interazione tra più sistemi e il rispettivo grado di equilibrio più o meno funzionale, possa apportare notevoli cambiamenti.

Inoltre le funzioni cognitive sembrerebbero essere compromesse a seguito della deposizione dei LB (corpi di Levy), i quali coinvolgono nella fase avanzata della malattia le aree corticali.

Tali alterazioni che accompagnano la malattia di Parkinson sono di entità generalmente lieve ma, in una percentuale variabile a seconda degli studi, possono evolvere in un quadro di demenza. È particolarmente comune il riscontro di una sindrome disesecutiva, caratterizzata da difficoltà nell’esecuzione di compiti complessi, nella pianificazione a lungo termine, nella memorizzazione e nel richiamo di nuove informazioni.

La presenza di un significativo deterioramento cognitivo, non solo limita le opzioni e gli interventi terapeutici, ma si accompagna oltremodo all’insorgenza di allucinazioni, depressione grave e ad una nuova modalità psicosomatica di far fronte agli eventi cui l’organismo va incontro.

Nondimeno questi cambiamenti rispecchiano all’unisono una riorganizzazione dell’organismo, il quale sotto il profilo neuroendocrino può apportare notevoli modifiche, favorendo in maniera adattiva o meno una flessibilità al cambiamento o viceversa un deterioramento riscontrabile anche al dominio cognitivo stesso.

Tale dimensione (neuroendocrina), assieme a quella epigenetica, permette dunque di capire come spesso e volentieri i domini cognitivi risultino caratterizzati e inficiati da un proprio modo di stare al mondo e di farvi fronte, evidenziando così come un substrato fisiologico ed un background neurobiologico esperienziale possano rappresentare linee guida e chiavi di lettura acquisite nel tempo.

Stimoli ambientali sia esterni che interni (emozioni e stress) apportano cambiamenti nella produzione di ormoni surrenalici, tiroidei e gonadici tramite la produzione di ormoni ipofisari stimolati da fattori ipotalamici.

Come sottolineato già a partire dagli anni trenta da Geoffrey W. Harris (Harris, G, W., 1951) è proprio l’ipotalamo a dirigere la “danza”, un’affermazione che facilmente si correla a quanto riportato successivamente da Bruce Mc Ewen (MC Ewen, B, S., 1968), il quale ha affermato come il cervello non solo comanda la produzione di ormoni, ma al tempo stesso ne risulta essere il bersaglio.

Quanto riportato da entrambi gli autori, offre l’opportunità non solo di valorizzare l’unità psicosomatica e dunque la stretta unità Mente-Corpo, ma al contempo di comprendere il ruolo svolto dai feedback ormonali sul cervello (MC Ewen, B, S., 2015). Questi ultimi, infatti, regolando le funzioni ipotalamiche hanno un grandissimo impatto soprattutto sulle funzioni neurologiche, cognitive ed emozionali.

Il rimodellamento dell’architettura cerebrale si costituisce grazie al cablaggio più o meno adattivo di più sistemi (neurovegetativo, metabolico, immunitario e neuroendocrino), i quali risentono dell’impronta di meccanismi epigenetici nel corso della vita (Nasca, C, Zelli, D., 2015).

Assi e circuiti dello stress e implicazioni a livello cognitivo

Lo stress, come riportato da Hans Seyle, è l’essenza della vita, perché la sua attivazione coinvolge in contemporanea numerosi fattori esterni ed interni all’organismo stesso. Tuttavia, se i livelli fisiologici da un lato permettono di reagire e far fronte agli eventi quotidiani chiamando in causa opportune risorse energetiche, dall’altro non sempre le modalità dell’organismo risultano adattive e flessibili al cambiamento.

Il Corticotropin-Releasing Hormone (CRH) risulta infatti essere l’attivatore della catena neuroendocrina dello stress e il suo ruolo non è circoscritto ad un singolo distretto corporeo, in quanto diffusamente presente nel cervello, più nello specifico nell’amigdala, nella corteccia cingolata, nel locus coereleus e in altre aree cerebrali. Se nel breve periodo l’effetto del cortisolo è quello di mobilitare le risorse energetiche, a lungo termine invece, qualora i livelli fisiologici non rientrino nella norma, possono verificarsi effetti di natura patogena.

Sulla base di quanto accennato in precedenza, e in relazione a quanto appena introdotto, ciò vuol dire che a livello cerebrale si assiste ad una riorganizzazione inerente aree cruciali, con una possibile riduzione dei dendriti nell’ippocampo e nella corteccia mediale prefrontale.

Nello specifico si assiste ad una riorganizzazione cerebrale che è di tipo epigenetico e quindi potenzialmente reversibile, tramite il rilascio di glutammato, il quale non solo provoca effetti tossici sui neuroni ma al contempo il blocco della produzione di cellule nervose, inficiando così la neurogenesi ippocampale.

Inoltre, come riportato da Ron Kloet il ruolo del cortisolo è strettamente correlato a quello svolto dai rispettivi recettori, l’MR (mineralcorticoide) e l’GR (glucocorticoide). (De Kloet, E, R., 2005) (De Kloet, E, R, 2014). Sulla base delle ricerche condotte dall’autore è emerso come ambo i recettori siano presenti nel cervello, soprattutto nell’ippocampo e nell’ipotalamo. Ciò vuol dire che in una fase di persistente stress cronico il sistema limbico risente di un’alterazione del rapporto tra i recettori sopracitati, provocando una riduzione dei recettori MR, che porta ad un assetto disfunzionale dell’asse ipotalamo ipofisi surrene.

In relazione al piano cognitivo è stato inoltre dimostrato come la stimolazione del recettore MR causi una regolazione della produzione di cortisolo e al contempo un miglioramento della memoria, la quale risulta intaccata in fase di stress ripetitivo (Ferguson, D, Sapolsky, R., 2008).

Nondimeno nel 2013 (Groch, S, Wilhelm, I., 2013) un gruppo di ricercatori ha dimostrato come la somministrazione di fludrocortisone apporti miglioramenti relativi alla memoria verbale e alle funzioni esecutive. Nello specifico tali miglioramenti presentano una plausibilità biologica perché l’ippocampo e le aree prefrontali, cruciali per queste funzioni, hanno un’elevata espressione di MR. Inoltre un effetto positivo del fludrocortisone è stato riportato anche in rapporto alle cellule progenitrici dell’ippocampo, in quanto l’agonista dell’MR sarebbe protettivo e funzionale per la neurogenesi, la quale risulta bloccata dall’iperattivazione del recettore GR (Gesmundo, I, Villanova, T., 2016).

 

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Cristi Marcì
Cristi Marcì

Psicologo, Specializzando in Psicoterapia

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RIFERIMENTI BIBLIOGRAFICI
  • Bergmann, O, Spalding, K, L., 2015, “Adult neurogenesis in humans”. In Cold Spring Harb Perspect Biol, 7. 2015.
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  • Faingold, C, Blumenfeld, H., 2014, “Neuronal networks in brain functions, CNS disorders, and therapeutics”. In Academic Press, London. 2014
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  • Sporns, O., 2012, “The human connectome: a complex network”. In Annals of New York Academy of Sciences, 1224. 2012
  • Ziv, Y, Ron, N., 2006, “Immune cells contribute to the maintainance of neurogenesis and spatial learning abilities in adulthood”. In Nat Neurosci, 9. 2006.
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