La depressione è tra i disturbi psichiatrici più diffusi ed ha una prevalenza di oltre il 20% negli Stati Uniti, mentre nel mondo si stima che la depressione colpisca 300 milioni di persone, il 4.4% della popolazione mondiale, con importanti costi personali e sociali (Levey et al., 2021).
Solo di recente sono stati fatti progressi nello studio e nella comprensione delle basi genetiche di questa patologia. In particolare, un recente studio che ha unito i dati provenienti da U.S. Department of Veterans Affairs (VA) Million Veteran Program (MVP), UK Biobank (UKB), FinnGen e 23andMe, ha analizzato un campione composto da oltre un milione di individui, costituendo così la più grande analisi genetica mai svolta ad oggi sulla depressione (Levey et al., 2021).
Nello studio, pubblicato sulla rivista Nature Neuroscience, i ricercatori hanno infatti inizialmente analizzato il genoma di oltre 250.000 individui di origini europee del Million Veteran Program (MVP), la più ampia e differenziata biobanca al mondo. Questi primi risultati sono stati poi combinati alle precedenti analisi condotte sugli altri database genetici, ottenendo in questo modo un campione di oltre 1,2 milioni di partecipanti (Levey, 2021).
Attraverso uno studio di genome-wide association (GWAS) sono stati identificati 223 polimorfismi a singolo nucleotide (SNPs) in 178 loci genetici – parti specifiche del genoma – legati al rischio di malattia (Levey et al., 2021).
Questo risultato è molto più ampio di quanto rilevato in passato: è stato registrato un aumento di 77 loci genetici rispetto al più grande studio precedente che aveva indagato un fenotipo simile (Howard et al., 2019).
Basi genetiche della depressione
Secondo le analisi, tra le varianti genetiche maggiormente coinvolte nella depressione troviamo:
- NEGR1: è un gene implicato nella crescita neuronale che, secondo ulteriori analisi condotte dai ricercatori, risulta collegato all’ipotalamo, area cerebrale coinvolta nel sonno e nell’elaborazione emotiva. Tra gli studi svolti, Singh e colleghi (2019) hanno osservato che in topi knock-out per Negr1 si riscontrano alterazioni a livello cerebrale, con ridotto volume dell’ippocampo e, a livello comportamentale, con anomalie nei comportamenti sociali, ridotte interazioni e maggiore ritiro sociale.
- DRD2: è un gene che codifica per un recettore chiave della dopamina. Questo è risultato espresso in modo ridotto a livello del nucleo accumbens, un’area del circuito dopaminergico della ricompensa, ritenuto già da tempo implicato nella depressione (Levey et al., 2021). Il sistema dopaminergico è infatti associato all’effetto gratificante di cibo, sesso, e uso di droghe. Data la presenza di anedonia, ridotta motivazione e riduzione del livello di energia in gran parte delle persone con depressione, i risultati dello studio hanno fornito un’ulteriore conferma dell’implicazione del nucleo accumbens nella fisiopatologia, nell’eziologia e nella sintomatologia della depressione (Nestler et al., 2006).
- Un terzo gene che mostra una forte associazione con la depressione è CELF4, di cui è noto il ruolo chiave nei disturbi dello sviluppo, incluso il disturbo dello spettro autistico (Levey et al., 2021).
Depressione e altri disturbi
I dati hanno anche permesso al team di ricerca di correlare 1.457 “tratti” fisiologici e comportamentali con la depressione, 669 dei quali risultano essere significativamente correlati, supportando così importanti osservazioni di vecchia data sulla depressione, in particolare quelle che la collegano a condizioni o comportamenti “internalizzanti” (auto-generati, auto-diretti come ansia, inibizione, paura e ritiro) e comportamenti esternalizzanti (nel caso specifico di questo studio, comportamenti rischiosi come l’uso di sostanze).
Ulteriori analisi condotte sui dati raccolti hanno rivelato una sovrapposizione genetica tra la depressione e diverse altre condizioni psichiatriche, così come suggerito da altri studi. La depressione condividerebbe fattori di rischio genetici con i disturbi d’ansia e il disturbo da stress post-traumatico, nonché con comportamenti a rischio e disturbo da uso di cannabis.
Depressione e farmaci
Uno dei primi ricercatori dello studio, il Dr Joel Gelernter, ha così commentato i risultati:
Lo studio rivela molto più di quanto conoscevamo finora sull’architettura genetica della depressione. Ciò consente di porre maggiore attenzione sul ruolo di molte più regioni cerebrali e ci aiuta a identificare quali farmaci, attualmente utilizzati nel trattamento di altre condizioni cliniche, possono essere impiegati nella cura della depressione
I risultati difatti, secondo gli autori dello studio, potrebbero essere utilizzati per identificare nuove terapie farmacologiche per il trattamento della depressione . Identificando quali geni sono coinvolti nella depressione, i ricercatori potrebbero essere in grado di riutilizzare i farmaci esistenti, di cui è già nota l’azione su questi geni. Uno tra tutti, il riluzolo, un farmaco usato per trattare la sclerosi laterale amiotrofica (SLA), che agisce su uno dei geni identificati dallo studio e che potrebbe dunque essere di interesse per il trattamento della depressione.
Lo studio condotto da Levey e collaboratori (2021), grazie all’ampiezza del campione di riferimento e alle metodologie utilizzate, fornisce importanti risultati facendo sempre più luce sulla struttura genetica della depressione e fornendo un promettente contributo per una maggiore comprensione del disturbo depressivo.
