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ISRIB: nuovo farmaco contro il declino cognitivo?

Sembra che il farmaco ISRIB possa alleviare i cambiamenti neuronali e immunitari connessi all’età e ripristinare una funzionalità cognitiva migliore.

ID Articolo: 183001 - Pubblicato il: 11 marzo 2021
ISRIB: nuovo farmaco contro il declino cognitivo?
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Importante scoperta effettuata da uno studio italo-americano condotto dalla neuroscienziata aretina Susanna Rosi, circa il declino cognitivo dovuto all’invecchiamento e la sua possibile reversibilità grazie al farmaco ISRIB.

 

Messaggio pubblicitario In precedenza, i numerosi studi condotti negli anni tra il 2013 e il 2018 hanno consentito di raggiungere traguardi interessanti nell’ambito delle neuroscienze e lo studio attuale pubblicato su eLife nel dicembre 2020, condotto dalla Professoressa Susanna Rosi, docente di Chirurgia neurologica e neuroscienziata a San Francisco, ne costituisce ulteriore conferma. Infatti, uno dei principali meccanismi chiave del farmaco ISRIB (ISR Inhibitor) riguarda l’inibizione della ISR, ovvero della risposta integrata allo stress. Tale farmaco è  già noto per la sua utilità nel ripristinare la memoria in seguito a traumi cranici, prevenendo anche la perdita dell’udito, nei topi con cancro alla prostata e nel potenziamento in animali sani. La sua somministrazione pare abbia effetti sulla ISR che sappiamo essere coinvolta in patologie croniche quale Parkinson, Alzheimer, Sclerosi multipla, demenze fronto-temporali, in quanto una sua attivazione cronica determina un blocco nella produzione di proteine, ragion per cui inibendo tale meccanismo e la disfunzione immunitaria connessa, pare si allevino i deficit di memoria in topi anziani, ed è quanto emerso dallo studio pubblicato su eLife (Krukowski et al. 2020).

E’ recente la scoperta derivata dallo studio di UCSF Università della California a San Francisco guidato dalla dott.ssa Susanna Rosi, Professoressa nei dipartimenti di Chirurgia Neurologica e di Scienze della Terapia Fisica e della Riabilitazione, secondo cui la perdita della memoria legata all’invecchiamento possa considerarsi una disfunzione reversibile e da qui la memoria una funzione ripristinabile, grazie ai risultati sperimentali positivi ottenuti con la somministrazione di ISRIB, che ha prodotto un recupero rapido in topi anziani. Il recupero funzionale della memoria pare sia accompagnato da un ringiovanimento del cervello e ha dimostrato inoltre di determinare una modificazione della funzionalità del sistema immunitario che potrebbe spiegare, secondo gli studiosi, i miglioramenti nella funzionalità del cervello. Infatti, come dichiarato dalla stessa Professoressa Rosi:

Gli effetti estremamente rapidi di ISRIB mostrano per la prima volta che una componente significativa del declino cognitivo legato all’età può essere causata da una sorta di ‘blocco’ fisiologico reversibile , non da una degradazione permanente.

Peter Walter, docente al Dipartimento di biochimica della UCSF, aggiunge:

I dati ottenuti quindi, dimostrerebbero che il cervello nell’anziano non perde in modo definitivo le sue abilità cognitive, bensì queste sarebbero ancora disponibili, ma risulterebbero in qualche modo bloccate dallo stress cellulare

Rosi e i suoi colleghi spiegano più semplicemente quanto la ‘risposta integrata allo stress’ costituisca un meccanismo complesso, che interviene normalmente nel monitorare la qualità della produzione di proteine, eliminando cellule malfunzionanti. Tuttavia, la controversia consiste nel fatto che l’attività impropria della ISR produce delle difficoltà, facendo perdere alle cellule la loro normale funzionalità.

Messaggio pubblicitario Interessante inoltre, nel medesimo studio, è il ruolo dell’ippocampo su cui si sono concentrati i ricercatori e il cui coinvolgimento è già noto nei processi di apprendimento e nel sistema di memoria. L’avanzamento dell’età infatti, porta a cambiamenti strutturali e funzionali nei neuroni ippocampali e più specificatamente negli animali anziani si evidenzia un incremento nella iperpolarizzazione neuronale dopo l’attività di spike (postiperpolarizzazione o AHP), che decrementa l’eccitabilità intrinseca neuronale correlata al deficit mnestico (Disterhoft e Oh, 2007; McKiernan e Marrone, 2017; Oh et all., 2010;Rizzo et al.,2014;Kaczorowski e Disterhoft, 2009).

L’invecchiamento inoltre, si manifesta con cambiamenti nell’eccitabilità sinaptica a livello della medesima struttura dell’ippocampo, che si collega ad una riduzione delle proiezioni alla membrana bulbare, che forma le specializzazioni postsinaptiche delle sinapsi eccitatorie, chiamate spine dendritiche. Dal punto di vista neurologico, tale modificazione della densità delle spine dendritiche risulta critica per l’apprendimento spaziale e la memoria. In aggiunta a tali cambiamenti neuronali legati all’età, l’attivazione ISR può modificare la risposta immunitaria tramite alterazioni nella produzione di citochine (Onet et al,2019) Un sistema immunitario adattativo (infiltrazione delle T-cell nel cervello anziano) può regolare la funzione neuronale tramite produzione dell’IFN-gamma (Interferone-gamma) detto anche Interferone di Tipo II e che sappiamo essere una citochina che appartiene alla famiglia degli interferoni ed è prodotto dai linfociti B e T attivi. Pertanto, risposte immunitarie disadattative collegate al declino cognitivo cerebrale da invecchiamento suggeriscono un legame con l’ISR.

Nello studio di Krukowski, Walter, Rosi e collaboratori, si è esplorata la possibilità di inibire la ISR tramite somministrazione di ISRIB come potenziale strategia per indurre modificazioni alle disfunzioni neuronali collegate all’età, a disfunzioni immunitarie e cognitive ed i risultati derivanti hanno mostrato che il suddetto farmaco consente di ripristinare o di indurre un reset dell’ISR nel cervello di topi anziani e nello specifico, pare che l’attivazione di ISR conduca ad una globale riduzione nella sintesi proteica ma anche ad una sovra regolazione transazionale di un sottoinsieme selezionato di RNA messaggeri, la cui traduzione di tali RNAmessaggeri pare sia controllata da un piccolo frame di lettura iniziale, incorniciata nella loro 5-UTRs. Una nota proteina bersaglio ISR sovra regolata è l’ATF4 (noto anche come fattore 4 attivante la trascrizione). Gli studiosi hanno mostrato che la somministrazione di ISRIB ha prodotto una inversione nell’elevazione della proteina ATF4 indotta da lievd trauma cranico. Utilizzando un paradigma di somministrazione di IRSIB con iniezioni giornaliere per 3 giorni consecutivi, si sono inoltre registrate delle diminuzioni dei livelli di proteina ATF4 associata all’età nei lisati cerebrali dei topi, quando questi erano comparati ai controlli durante il periodo di somministrazione del farmaco. Interessante è stato scoprire che anche a distanza di 18 giorni dopo la cessazione del trattamento con il farmaco, i livelli della proteina AFT4 età-correlati fossero ancora in riduzione in modo persistente rispetto ai valori della proteina indistinguibili nei topi più giovani.

Altri notevoli risultati dello studio, come accennato, hanno riguardato l’influenza che la somministrazione di ISRIB ha mostrato sul declino dell’apprendimento spaziale e della memoria indotto dall’invecchiamento. Pare infatti, sia emerso che la ISR abbia un ruolo rimarchevole sulle disfunzioni della memoria a lungo termine, confrontando ad esempio le performance in prove di memoria a cui sono stati sottoposti topi giovani in confronto con i topi anziani sia prima che successivamente al trattamento con ISRIB per una settimana, notando una netta riduzione di errori commessi tra il primo e il secondo periodo.

Conseguentemente alla somministrazione di questo farmaco, si è registrata anche una fondamentale riduzione del tono infiammatorio indotto dall’età. In conclusione, è stato possibile dimostrare con questo studio, la possibilità di attenuare farmacologicamente il processo di ISR, che allevia i cambiamenti neuronali e immunitari connessi all’età e potenzialmente ripristinare una funzionalità cognitiva migliore, auspicabile ciò anche nel trattamento di patologie di cui numerose persone sono affette, al fine di ottenere per essi una qualità di vita quanto più possibile vicina alla normalità.

 

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Bibliografia

  • Karen Krukowski, Amber Nolan, Elma S Frias, Morgane Boone, Gonzalo Ureta, Katherine Grue, Maria-Serena Paladini, Edward Elizarraras, Luz Delgado, Sebastian Bernales, Peter Walter, Susanna Rosi (2020). Small Molecule Cognitive Enhancer Reverses Age- Related Memory Decline In Mice. Research article Dec 1, 2020
  • JF Disterhoft, MM Oh (2007). Alterations in intrinsic neuronal excitability during normal aging. Aging Cell 6:327-366.
  • EC McKiernan, DF Marrone (2017) CA1 pyramidal cells have diverse biophisical properties, affected by development, experience, and aging. PeerJ
  • MM Oh, FA Oliveira, JF Disterhoft (2010) Learning and aging related changes in intrinsic neuronal excitability. Frontiers in Aging Neuroscience.
  • V Rizzo, J Richman, SV Puthanveeettil (2014) Dissecting mechanisms of brain aging by studyingthe intrinsic excitability of neurons. Frontiers in Aging Neuroscience 6: 337.
  • CC Kaczorowski, JF Disterhoft (2009) Memory deficits are associated with impaired ability to modulate neuronal excitability in middle-aged mice. Learning and Memory 16:362-366
  • Ul Onat, Ad Yildirim, O Tufanli, I Cimen, B Kocaturk, Z Veli, SM Hamid, K Shimada, S Chen, J Sin, PK Shah, RA Gottlieb, M Arditi, E erbay (2019). Intercepting the lipid- Induced integrated stress response reduces atherosclerosis. Journal  of the American College of Cardiology 73: 1149-1169.
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