Con lo sviluppo delle nuove tecnologie per lo studio della genetica, l’anoressia è diventata il centro di numerosi studi di associazione volti ad identificare i fattori di rischio genetici per questa malattia.
Pensa agli altri, ci dice la società. Ama il prossimo tuo, ci dice la religione. A quanto pare nessuno si ricorda mai del “come te stesso”. Se è vero che vuoi conseguire la felicità nel presente, proprio questo, invece, dovrai imparare a fare: amare te stesso (Wayne,1976).
Introduzione
L’anoressia nervosa è uno dei disturbi alimentari che si definisce tra le sindromi psichiatriche complesse, multifattoriali, e si caratterizza per anomalie comportamentali, come il rifiuto o l’incapacità di mantenere un peso corporeo adeguato in base ad età ed altezza. Chi è affetto da anoressia manifesta un’intensa paura circa l’aumento corporeo, un’alterata percezione di sé e un maniacale controllo di introito calorico (Gillberg et al., 1988). La fascia più colpita sono le donne dai 15 ai 19 anni.
Le sue cause sono complesse e non del tutto chiare, anche se esistono sempre più dati che evidenziano il ruolo importante della predisposizione genetica e di un ampio numero di fattori di rischio ambientali. Numerose persone che ne soffrono non raggiungono mai l’attenzione clinica e molte iniziano un trattamento dopo molti anni, quando ormai la condizione è diventata cronica. Solo un sottogruppo di pazienti raggiunge la remissione dai sintomi (Dalle Grave et al. 2001).
In alcuni pazienti è stato osservato che la restrizione alimentare e la perdita di peso sono motivate da altri processi psicologici, come per esempio l’ascetismo, la competitività e il desiderio di punire se stessi (Faiburrn et al., 2003).
Il DSM 5 (American Psychiatric Association, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 2013) identifica i disturbi del comportamento alimentare in un’unica categoria diagnostica, chiamata disturbi della nutrizione e dell’alimentazione specificando i criteri diagnostici. Per l’anoressia nervosa, nel caso del sottotipo con restrizioni la perdita di peso è ottenuta principalmente attraverso la dieta, il digiuno e/o l’attività fisica eccessiva mentre nel sottotipo con abbuffate/condotte di eliminazione, l’individuo presenta ricorrenti episodi di abbuffata o condotte di eliminazione (cioè, vomito autoindotto o uso inappropriato di lassativi, diuretici o enteroclismi).
Fattori di rischio
Per capire meglio i fattori di rischio dell’Anoressia Nervosa accenniamo a cosa sia un “fattore di rischio”.
Con questo termine si intende un fattore (genetico, familiare, sociale, ambientale, culturale, etc) in grado di aumentare la probabilità (rischio) che un determinato evento-malattia si verifichi. Ad esempio, in ambito medico, è noto che il fumo aumenta il rischio di ammalarsi di cancro polmonare, o il solo fatto di appartenere al sesso femminile è un fattore di rischio per ammalarsi di osteoporosi.
La presenza di un fattore di rischio aumenta la probabilità di ammalarsi, ma non è la sola causa della malattia (non tutti i fumatori si ammalano di tumore e non tutte le donne in menopausa hanno l’osteoporosi).
I fattori di rischio sono molto importanti da tenere in considerazione quando parliamo di malattie complesse come i Disturbi alimentari.
I sintomi ed i segni del disturbo non arrivano mai in modo brusco, ma nella storia del paziente si possono individuare i “semi” della malattia anche molti anni prima dell’esordio. La famiglia, che rappresenta il nucleo primario dove l’individuo si sviluppa, ha un ruolo determinante nell’affrontare al meglio il disagio che si verrà a creare.
Dopo queste premesse possiamo ora valutare i fattori di rischio principali per l’Anoressia Nervosa.
- L’ambiente socioculturale influenza convinzioni e comportamenti soprattutto nei bambini e negli adolescenti; questo assume un ruolo importante nel comportamento alimentare e nella genesi del disturbo. In particolare la denigrazione del sovrappeso e dell’obesità ed i continui richiami alla magrezza possono contribuire al rischio di Anoressia Nervosa nei soggetti predisposti.
- Le figure genitoriali determinano il contesto in cui il bambino cresce e si sviluppa e sono in grado di trasmettere insegnamenti e convinzioni così come di influenzare i comportamenti futuri. Infatti le abitudini alimentari dei bambini e adolescenti si strutturano in base alla modalità di accudimento ed educazione nutrizionale trasmesse dei genitori stessi.
- Presenza di idee errate e dannose nei riguardi del peso e delle forme corporee, spesso patrimonio della cultura del ragazzo, sia familiare che sociale. I soggetti più suscettibili sono donne giovani con bassa opinione di sé e quindi insicure e facilmente influenzabili dal contesto ambientale.
- L’adolescenza come periodo di cambiamento, il continuo confronto con i mezzi di comunicazione, il desiderio di identificarsi con i propri coetanei, emularne i comportamenti, nel tentativo di trovare la sicurezza che non trovano in se stessi. Vengono considerati accettabili e quindi da seguire i modelli estetici standard ed ideali che la società impone anche all’interno delle famiglie.
- Sottoporsi a diete dimagranti. Infatti spesso i disturbi esordiscono dopo una dieta dimagrante intrapresa da un soggetto normopeso o con sovrappeso moderato. Il rischio di sviluppare il disturbo aumenta di 18 volte dopo una dieta ferrea e di 5 volte dopo una dieta più leggera.
- Distorsione dell’immagine corporea, con ciò si intende l’alterazione del modo di vedere il proprio corpo o alcune parti di esso, che appaiono ai nostri occhi sproporzionate rispetto alla realtà. Numerosi studi indicano che circa il 25% delle ragazze fra i 10 e i 15 anni riferisce di sentirsi in sovrappeso o obesa anche se normopeso.
- L’attività fisica esagerata superiore alle normali abitudini oltre alle reali necessità dev’essere considerata sospetto per Anoressia Nervosa. L’eccessivo allenamento, combinato con cattive abitudini alimentari e spesso anche condotte compensatorie (vomito, farmaci anoressizzanti) ha una ripercussione sulla salute dei soggetti che adottano questi comportamenti.
- Tra i fattori di rischio bisogna considerare anche gli eventi traumatici come la presenza di lutti o eventi di perdita in famiglia, anche in epoche remote o addirittura durante la gravidanza insieme ad eventi di vita gravi come maltrattamenti e abusi.
- Alcuni tratti di personalità come la rigidità, il perfezionismo e l’intolleranza alle frustrazioni sono presenti nella maggior parte dei soggetti con disturbi alimentari.
- Il sesso femminile, già di per sé, aumenta il rischio.
- L’uso di sostanze, in particolare l’alcolismo.
- La presenza di depressione.
L’ereditabilità
I fattori biologici possono essere predittivi nello sviluppo dei disturbi alimentari ed in particolare nell’anoressia nervosa.
Gli studi sui gemelli sono un utile strumento che può essere utilizzato negli studi di ricerca per chiarire il ruolo di geni ed ambiente nel determinare la suscettibilità ad un patologia (Kendler 1998). I gemelli omozigoti (MZ) hanno un identico DNA per cui le differenze tra loro nel fenotipo di malattia possono essere attribuite agli effetti dell’ambiente. Al contrario, le somiglianze tra gemelli MZ posso essere dovute alle influenze sia del patrimonio genetico sia del comune ambiente che condividono. I gemelli dizigoti (DZ) invece condividono solo metà del patrimonio genetico e lo stesso ambiente perché condividono la vita intrauterina e molte esperienze alla stessa età (per esempio l’inizio della scuola). Gli studi sui gemelli hanno riportato evidenze di una ereditarietà per AN che va dal 56% nello studio di Bulik fino al 84% in altri campioni (Klump et al, 2001; Wade et al., 2000). La prevalenza in questi studi è stata stimata in circa l’1,2% per le femmine e 0,29% nei maschi (Bulik et al., 2000).
Una maggiore incidenza di AN è stata osservata nei campioni di soggetti più giovani rispetto ad i gruppi di età più avanzata (1,56% nei gemelli nati dopo il 1945 vs 0,65% nei gemelli nati prima del 1945). La prevalenza di malattia determinata nello studio Bulik era inferiore rispetto a quella di altri campioni che hanno analizzato un’altra fascia d’età (gemelli nati 1935-1958).
Gli studi sui fratelli adottati da famiglie diverse (purtroppo molto rari) permettono di distinguere l’effetto della genetica e dell’ambiente. Fino ad oggi è stato condotto solo uno studio sui fratelli adottati nell’ambito dei disturbi dell’alimentazione (Klump et al.,2005).
I partecipanti in questo studio erano coppie di sorelle e, data la bassa prevalenza dell’AN, sono stati analizzati solo alcuni sintomi. L’ereditabilità stimata dei sintomi legati ai disturbi dell’alimentazione andava dal 59 all’82% e confermava sostanzialmente i risultati degli studi sui gemelli.
Gli studi nella popolazione generale hanno evidenziato una incidenza significativamente più alta di AN nei familiari di pazienti con disturbi del comportamento alimentare rispetto ai familiari di soggetti sani; in particolare, nei familiari di primo grado di soggetti con AN è stato evidenziato un rischio life time di ammalarsi di questa patologia pari al 2,69% rispetto allo 0,8% dei familiari di soggetti sani (Palmer et al., 2003).
Studi di linkage
Dalla fine del 1990, con lo sviluppo delle nuove tecnologie per lo studio della genetica, l’AN è diventata il centro di numerosi studi di associazione volti ad identificare i fattori di rischio genetici per questa malattia.
L’approccio classico per la determinazione dei geni di vulnerabilità nelle malattie genetiche sono gli studi di linkage nelle famiglie con più soggetti affetti. Questo approccio è stato estremamente efficace per identificare i geni che causano le malattie di tipo mendeliano, quando sono le mutazioni in un singolo gene a causare la malattia (come nel caso della fibrosi cistica, della malattia di Hungtington o dell’anemia falciforme). Nel caso dei disturbi dell’alimentazione e dell’AN questo approccio diventa più complicato perché la struttura genetica di queste malattie deriva dall’interazione di molte varianti geniche (polimorfismi) che hanno solo un piccolo effetto sul rischio di malattia e quindi sono più difficili da individuare.
Molti studi hanno tentato di individuare i loci cromosomici associati alla suscettibilità ai disturbi dell’alimentazione utilizzando un approccio con marcatori microsatelliti (analizzando i polimorfismi a sequenze ripetute, coppie di basi o triplette generalmente) sull’intero genoma.
Questi studi si sono focalizzati primariamente su coppie di fratelli dal momento che le famiglie multigenerazionali sono rare per l’Anoressia Nervosa.
Grice e colleghi hanno condotto un’analisi di linkage in 192 famiglie in cui almeno uno dei componenti era affetto da Anoressia Nervosa o da altri disturbi dell’alimentazione (Grice et al. 2002).
I risultati prodotti da questo studio riportano solo una modesta associazione di un marker (D4S2367) sul cromosoma 4, mentre una ulteriore analisi in un sottogruppo di 37 famiglie con più di un caso di AN del tipo restrittivo ha evidenziato un’associazione più forte della malattia con un marker (D1S3721) sul braccio corto del cromosoma 1.
Molti studi si sono concentrati sull’analisi delle associazioni di linkage invece che con la diagnosi di Anoressia Nervosa con alcuni dei sintomi psichiatrici e dei tratti di personalità che caratterizzano la malattia.
Uno di questi ha studiato i tratti quantitativi drive-for-thinness della scala sintomatologica Eating Disorders Inventory (EDI) e obsessionality della scala Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (Y-BOCS), nelle 196 famiglie già studiate dal gruppo di Grice e colleghi (2002) (Devlin et al. 2002). Utilizzando un’analisi che considerava molte possibili covariate (es: età del menarca, BMI), in questo studio sono state identificate diverse regioni cromosomiche in linkage con questi sintomi: una sul cromosoma 1 era associata sia al fenotipo drive-for-thinness che all’obsessionality, un’altra sul cromosoma 2 era associata solo con l’obsessionality, mentre una terza sul cromosoma 13 solo con il drive-for-thinness only.
Alcuni geni di interesse per il sistema nervoso centrale sono mappati nelle regioni identificate da questi studi di linkage, in particolare il recettore della serotonina 1D (HTR1D) ed il recettore degli oppioidi (OPRD1) sono presenti nel cromosoma 1, dove Grice e colleghi hanno identificato il picco di linkage con AN.
Per quanto riguarda invece i risultati di Devlin e colleghi, tra i 546 geni presenti nelle regioni cromosomiche in linkage ce ne sono molti legati alle basi eziologiche dell’AN “0”(per esempio HTR1D, o il recettore della serotonina 6 HTR6). Sono coinvolti o nel comportamento alimentare o nei meccanismi di sazietà (esempio: il recettore dei cannabinoidi CNR2), insieme ad altri che regolano importanti processi nel sistema nervoso centrale (Poyastro et al., 2009; 2(2): 153–164).
Geni candidati all’indagine
I geni candidati vengono studiati per chiarire un loro possibile coinvolgimento nella suscettibilità genetica ad una patologia complessa.
Nel caso dell’Anoressia Nervosa molti sono stati gli studi condotti con questo tipo di approccio, anche se pochi di questi hanno portato a risultati confermati in studi indipendenti.
La scelta del gene candidato si basa sulle evidenze presenti in letteratura sulle ipotesi eziologiche, fisiologiche, biochimiche o farmacologiche che indicano un coinvolgimento di un gene specifico con il fenotipo analizzato.
In particolare gli studi di associazione sul gene candidato per i disturbi del comportamento alimentare hanno tenuto in considerazione le seguenti osservazioni cliniche:
- la prevalenza di Anoressia Nervosa e Bulimia Nervosa è predominante nel sesso femminile (rapporto 9:1),
- il periodo di manifestazione è prevalentemente la pubertà o la tarda adolescenza,
circa il 30% dei pazienti con Anoressia Nervosa successivamente sviluppa Bulimia Nervosa; la sequenza opposta è meno frequente. - c’è un alto tasso di comorbidità con disturbo ossessivo-compulsivo, depressione maggiore e disturbo d’ansia generalizzato (Kaye et al., 2000; Kaye et al.,1999; Koronyo-Hamaoui et al., 2002)
Sulla base di queste evidenze e delle indagini neurobiologiche i geni più studiati nell’AN sono coinvolti nella regolazione dei sistemi neurotrasmettitoriali, soprattutto dopaminergico e serotoninergico, insieme ai sistemi delle neurotrofine e della regolazione dell’appetito, così come dei sistemi ormonali legati alla pubertà e al sesso femminile.
Conclusioni
Negli ultimi 20 anni, molti studi sono stati condotti per identificare i possibili fattori di rischio genetici per l’Anoressia Nervosa, anche se ad oggi i risultati ottenuti non ci hanno ancora permesso di chiarire il ruolo delle varianti geniche nella patologia. Al momento pare che i candidati più promettenti che possono essere coinvolti nella vulnerabilità genetica appartengano al sistema serotoninergico e alle neurotrofine.
Dagli studi genetici condotti fino ad ora è emersa la necessità di raccogliere collezioni di DNA molto ampi, soprattutto per permettere gli studi GWAS che richiedono un potere campionario molto elevato. Inoltre un’altra strategia potrebbe essere la creazione di gruppi più omogenei all’interno dei pazienti affetti da Anoressia Nervosa, caratterizzati per endofenotipi sintomatologici, biochimici, di neuro imaging, ect, che siano quindi più facilmente studiabili dal punto di vista genetico (Gottesman et al.,2003).
Un endofenotipo è un tratto valutabile che può essere di tipo fisico, cognitivo o neuropsicologico, che è associato al disturbo correlato, è ereditabile ed è indipendente dallo stato di malattia in cui si trova il paziente (Halmi et al.,2003).
Inoltre bisogna considerare che i disturbi dell’alimentazione hanno un alto grado di comorbidità con altri disturbi psichiatrici, inclusi i disturbi affettivi, d’ansia e di personalità che possono contribuire all’eterogeneità clinica dei campioni valutati e spiegare, anche solo parzialmente, gli attuali risultati discordanti (Moffitt et al.,2005).
Tutto ciò che otterremo in questo campo, combinato con l’identificazione dei predittori molecolari degli esiti del trattamento, aiuteranno i clinici a pianificare strategie e programmi di trattamento preventivi per far sì che sempre più persone affette possano regredire e stare meglio in futuro (A.Tortorella et al.,2009).
