La sclerosi multipla (SM) è una malattia neurologica ad esordio prevalente in età giovane-adulta (20-40 anni), che coinvolge il sistema nervoso centrale (SNC) mediante un meccanismo autoimmune che ha come bersaglio la mielina. Il dolore rappresenta un sintomo frequente ed eterogeneo in tale patologia, ma spesso trascurato e non adeguatamente trattato; risulta, inoltre, particolarmente invalidante, influendo negativamente sulla qualità della vita e sul tono dell’umore.
Eliana Berra – OPEN SCHOOL, Studi Cognitivi Milano
La prevalenza complessiva della sintomatologia dolorosa nei pazienti con sclerosi multipla è variabile ed è stata riportata, in differenti studi, dal 33,8% al 86%. Tale sintomo risulta più frequentemente associato all’età avanzata, ad una lunga durata e/o una maggiore gravità della malattia. In tale patologia, il dolore presenta una marcata eterogeneità clinica e viene classicamente distinto in tre grandi categorie: dolore neuropatico, dolore nocicettivo e misto.
Il dolore neuropatico centrale, correlato a lesioni che colpiscono la mielina (lesioni demielinizzanti) in aree del sistema nervoso centrale implicate nella percezione ed elaborazione di stimoli sensitivi tattili e/o dolorosi, è la forma più caratteristicamente associata a tale patologia e, a sua volta, si suddivide in tre forme principali: l’ongoing neuropathic pain, la nevralgia del trigemino e il segno di Lhermitte.
L’ongoing neuropathic pain, detto anche ongoing extremity pain, è un dolore subcontinuo più frequentemente localizzato a carico degli arti inferiori, descritto spesso come bruciore, come fastidioso formicolio o come un insieme di “punture di spillo”. La prevalenza varia dal 12 al 28% ed è correlato a lesioni lungo le vie spino-talamo-corticali, che veicolano le informazioni relative a stimoli dolorosi, con conseguente alterazione nei meccanismi di regolazione della percezione del dolore (nocicezione).
La nevralgia trigeminale ha una prevalenza del 2-5% nei pazienti con SM e si caratterizza per attacchi di dolore intenso (paragonato ad una “scossa” elettrica), ma di breve durata (secondi), a carico del volto, nei territori di pertinenza della I, II o III branca del n. trigemino. La patogenesi di tali attacchi, spontanei o evocati da minime stimolazioni tattili del viso o del cavo orale, sono frequentemente riferibili a lesioni demielinizzanti a livello dei nuclei del n. trigemino del tronco encefalico.
Il segno di Lhermitte, presente nel 12% dei pazienti con SM, è una sensazione transitoria e di breve durata descritta come “scossa elettrica” o “fastidio” che si irradia tipicamente lungo il collo e la schiena, ma che talora può interessare anche gli arti; è spesso evocato da movimenti specifici, come la flesso-estensione o latero-flessione del collo. Tale fenomeno si correla con lesioni demielinizzanti del midollo spinale, spesso con coinvolgimento di sedi specifiche, come le colonne dorsali.
A cavallo tra il dolore di tipo neuropatico e nocicettivo, vi è il dolore definito “misto”: in tale categoria rientrano gli spasmi tonici dolorosi e il dolore correlato a spasticità.
I primi, che arrivano a interessare l’11% dei pazienti, sono abbastanza specifici nella SM; consistono in spasmi muscolari dolorosi mono o bilaterali, di durata inferiore ai 2 minuti, che si presentano con frequenza pluriquotidiana, più frequentemente agli arti.
Il dolore correlato a spasticità è molto diffuso e può interessare sino al 50% dei soggetti. Al contrario degli spasmi tonici dolorosi, di breve durata, esso è meno intenso ma subcontinuo. Entrambi i tipi di dolore sono imputabili ad una compromissione delle vie corticospinali da lesioni cerebrali (capsula interna, dei peduncoli cerebrali) o del midollo spinale, con conseguente ipereccitabilità motoria e aumento del tono muscolare.
Il dolore nocicettivo non è specifico della patologia e spesso si associa a problematiche legate alla gravità di malattia e alla disabilità, che comportano una ridotta mobilità e il mantenimento di posture viziate per periodi prolungati. In tale categoria rientrano infatti i dolori muscolo-scheletrici indotti da anomalie posturali e il mal di schiena (“Back pain”). Rientrano in tale classificazione anche il dolore associato a neurite ottica (8%), caratterizzato da una sensazione di fastidio o “peso” in sede retrorbitaria secondario all’infiammazione del nervo ottico, e i dolori secondari ai trattamenti farmacologici specifici per tale patologia.
Inoltre, nei soggetti affetti da SM, è stato dimostrato che le cefalee primarie, in particolare l’emicrania, si manifestano con una prevalenza maggiore rispetto a quella della popolazione generale, arrivando a colpire il 30-40% dei soggetti (Truini A. et al. 2013; Solaro C. et al. 2018).
A fronte di tale eterogeneità di dolore, che nel singolo paziente può manifestarsi anche in più forme tra loro associate, la diagnosi riveste un ruolo centrale al fine della scelta del trattamento ottimale. Negli ultimi anni, la ricerca clinica ha messo a punto diversi strumenti di screening per distinguere il dolore neuropatico, nocicettivo e misto. Il Douleur Neuropathique Questionnaire 4 (DN4) utilizza sia domande rivolte al paziente che valutazioni fisiche del dolore e dei disturbi sensitivi, raggiungendo una maggiore sensibilità e specificità rispetto allo screening che si basa solo sull’intervista al paziente. Il Neuropathic Pain Symptom Inventory (NPSI) risulta particolarmente utile per differenziare le caratteristiche del dolore neuropatico e comprende 12 item, di cui 10 item dedicati a indagare la qualità della sintomatologia dolorosa e 2 item volti a studiarne la durata (Solaro C. et al. 2018).
Nella Sclerosi Multipla, il trattamento del dolore, e in particolar modo del dolore neuropatico, rappresenta una sfida terapeutica, in quanto le terapie farmacologiche attualmente proposte sono molteplici, ma nella maggior parte dei casi non sufficienti per ottenere una remissione completa della sintomatologia. Come evidenziato dalla Consensus Conference Italiana sul dolore neuropatico, il trattamento farmacologico si avvale di principi attivi appartenenti a svariate classi farmacologiche, tra cui gli antiepilettici (gabapentin, pregabalin, levetiracetam, lamotrigina, carbamazepina), gli antidepressivi (duloxetina), i cannabinoidi, gli oppioidi; nelle forme miste associate a spasticità o spasmi tonici dolorosi, hanno indicazione i cannabinoidi e i miorilassanti (baclofen, dantrolene, diazepam, tizanidina) (Paolucci S. et al. 2016).
Dati incoraggianti in merito a nuove opzioni terapeutiche emergono da studi su metodiche di neurostimolazione non invasiva, come la Stimolazione Magnetica Transcranica (TMS) e la Stimolazione a Corrente Continua Transcranica (t-DCS) e Spinale (s-DCS). Sfruttando rispettivamente i campi magnetici (TMS) ed elettrici (DCS), tali metodiche permettono di modulare l’eccitabilità del sistema nervoso centrale in modo sicuro, non invasivo e ben tollerato. Nella TMS, uno stimolatore (coil) viene appoggiato al cuoio capelluto del soggetto e genera un campo elettrico che, convertito in campo magnetico, è in grado di stimolare o inibire l’attività delle aree corticali sottostanti a seconda della frequenza di stimolazione. Una stimolazione a bassa frequenza (minore di 1 Hz) va a ridurre l’eccitabilità corticale, una stimolazione a frequenza maggiore (maggiore o uguale a 5 Hz) è in grado di incrementarla. La TMS, la cui efficacia terapeutica è stata dimostrata per il trattamento di molteplici patologie psichiatriche e neurologiche, come la depressione, l’ictus ischemico, la Malattia di Parkinson, è tuttavia una metodica costosa e necessita di un apparecchio di notevoli dimensioni, che la rende adatta ad applicazioni in ambito ospedaliero.
La DCS è, al contrario, una metodica poco costosa e viene erogata mediante un apparecchio portatile di piccole dimensioni, che consentirebbe un uso anche in ambito ambulatoriale e domiciliare. Applicando un elettrodo sulla cute del capo (per la stimolazione transcranica) o del dorso (per la stimolazione spinale), è possibile erogare una stimolazione elettrica indolore, il cui effetto sul sistema nervoso dipende dalla polarità dell’elettrodo (anodo o catodo) utilizzato. La stimolazione anodica incrementa l’eccitabilità nervosa sottostante (stimolazione eccitatoria), quella catodica la riduce (stimolazione inibitoria). Come per la TMS, è stato documentato che la t-DCS ha un impatto su una gamma di funzioni motorie, somatosensoriali, visive, affettive e cognitive ed ha dimostrato un potenziale terapeutico in molteplici patologie neurologiche e psichiatriche.
Nel trattamento del dolore, evidenze positive sono ormai ampiamente documentate con entrambe le metodiche nell’ambito di patologie come la fibromialgia e le cefalee primarie (emicrania e la cefalea cronica quotidiana). E’ stato inoltre riportato che tali trattamenti, applicati a livello delle aree della corteccia somatosensoriale o motoria, sono in grado di diminuire la sensazione di dolore riferita dal paziente e aumentare la soglia del dolore misurata con valutazioni cliniche e strumentali, sia in soggetti sani che in soggetti affetti da sintomatologia dolorosa. Si ipotizza che tale effetto sia imputabile ad una modulazione della nocicezione mediante il coinvolgimento di interi circuiti che presiedono al controllo del dolore e che comprendono aree cerebrali, come il talamo, situate in sede ben più profonda rispetto al sito di stimolazione.
Per quanto concerne specificatamente il dolore neuropatico, diverse evidenze hanno dimostrato l’efficacia, anche se transitoria, della TMS e della t-DCS applicate a livello della corteccia motoria primaria. A seguito di tali studi, l’impiego della t-DCS è stato raccomandato (evidenza di livello C) nel dolore neuropatico cronico degli arti inferiori secondario a lesioni del midollo spinale (Palm U. et al. 2014).
Evidenze sulla possibile efficacia di tali opzioni terapeutiche sono emerse anche per il dolore Sclerosi Multipla, e in particolare per il dolore neuropatico.
Studi caso-controllo hanno riportato che il trattamento con t-DCS anodica, applicata in corrispondenza dell’area motoria primaria controlaterale al lato affetto dalla sintomatologia dolorosa, mediante sedute della durata di 20 minuti ripetute per 5 giorni consecutivi, ha comportato un miglioramento significativo dei punteggi alle scale di valutazione del dolore neuropatico, con un beneficio clinico persistente ad un mese dal termine del trattamento. E’ descritto inoltre che l’applicazione sulla corteccia somatosensoriale primaria dei pazienti con SM è in grado di migliorare i disturbi di tipo sensitivo a livello controlaterale (Mori F. et al. 2010).
Interessanti evidenze sul trattamento del dolore neuropatico in SM sono emerse dall’utilizzo della DCS spinale, in cui la stimolazione anodica viene effettuata applicando l’elettrodo sulla cute del dorso a livello della decima vertebra toracica. Pregresse evidenze scientifiche avevano dimostrato che la stimolazione a tale livello era in grado di inibire specifiche risposte riflesse al dolore, misurabili con metodiche neurofisiologiche, come il riflesso nocicettivo di flessione e la sommazione temporale, sia in soggetti sani che in pazienti affetti da sintomatologia dolorosa, come le cefalee (Perrotta A. et al. 2016; Cogiamanian F. et al. 2011).
Un recente studio ha evidenziato come sessioni di s-DCS della durata di 20 minuti, ripetute per 10 giorni, abbiano comportato un significativo e prolungato beneficio sul dolore neuropatico in pazienti affetti da SM. Si ipotizza che l’effetto della DCS spinale si estrinsechi mediante la modulazione di specifici neuroni sensoriali spinali, detti wide dynamic range (WDR). Tali neuroni sono in grado di variare plasticamente la loro eccitabilità in modo graduale, in funzione della frequenza e dell’intensità della stimolazione, in un fenomeno noto come wind-up; questa proprietà consente il passaggio dall’elaborazione sensitiva da tattile a dolorosa ed è considerata fondamentale per l’analisi discriminativa della sensazione di dolore e nella genesi e mantenimento del dolore cronico. Inoltre, l’eccitabilità dei neuroni WDR è strettamente associata all’attività dei recettori NMDA, che sono parimenti considerati coinvolti nella patogenesi del dolore neuropatico nella SM (Berra E. et al. 2019).
In conclusione, benchè gli studi sulle tecniche non invasive nel trattamento del dolore nella Sclerosi Multipla siano ancora poco numerosi e condotti su campioni di pazienti relativamente ridotti, essi suggeriscono come tali metodiche, non invasive, ben tollerate e, nel caso della DCS, a basso costo e potenzialmente auto-somministrabili, possano avere un ruolo promettente per il trattamento del dolore neuropatico, in particolare come terapia aggiuntiva nei casi di dolore farmaco-resistente o in pazienti che presentano scarsa tolleranza al trattamento farmacologico.
