Il deficit di serotonina e i sintomi di depressione
Una recente review pubblicata nel Luglio 2023 su Molecular Psychiatry evidenzia come ad oggi sia semplicistica e non sufficientemente esplicativa l’ipotesi che vede alla base della depressione una carenza di serotonina, ovvero uno squilibrio cerebrale caratterizzato da bassi livelli di questo neurotrasmettitore. Un gruppo di ricercatori coordinati da Joanna Moncrieff della University College London ha valutato 361 articoli scientifici, analizzandone nel dettaglio 17. Dai risultati della revisione non sono emerse evidenze solide e consistenti riguardo al deficit serotoninergico come fattore causale o correlato alla depressione. I pazienti con depressione non presentavano in maniera statisticamente significativa e coerente tra i diversi studi una minore attività serotoninergica a livello cerebrale. Ad esempio, anche negli esperimenti in cui i ricercatori avevano abbassato artificialmente i livelli di serotonina nei soggetti non si verificavano sistematicamente e invariabilmente i sintomi depressivi.
Ma quindi quali sarebbero le ipotesi esplicative alternative? La risposta non è semplice e in ambito neuropsichiatrico i ricercatori si trovano di fronte alla riformulazione di cosa sia la depressione e da quali fattori può essere causata e influenzata.
Curando la tubercolosi
L’attenzione sulla relazione tra serotonina e depressione si sviluppò attorno agli anni Cinquanta, quando i medici iniziarono a trattare la tubercolosi con il farmaco Iproniazide; quello che emerse fu che il farmaco non era particolarmente efficace per trattare la malattia infettiva, bensì alcuni pazienti presentavano un piacevole effetto collaterale: nonostante l’infezione polmonare non migliorasse, si notava un innalzamento del tono dell’umore. A questo punto, i ricercatori approfondirono i meccanismi di azione dell’ Iproniazide nel cervello di ratti e conigli, scoprendo che il farmaco bloccava l’assorbimento delle ammine, inclusa la serotonina.
Che cosa sono gli SSRI
Dagli studi sugli effetti collaterali del farmaco anti-tubercolotico, alcuni ricercatori sposarono l’ipotesi che la depressione potesse essere causata da una carenza cronica di serotonina nel cervello; per qualche decade questo modello del deficit serotoninergico influenzò lo sviluppo di ricerche farmacologiche e neuroscientifiche, che culminarono negli anni 80 con l’introduzione dei cosiddetti farmaci SSRI – inibitori selettivi del reuptake della serotonina. Rallentando il processo di riassorbimento a livello neuronale, questi farmaci inducono l’aumento dei livelli di serotonina all’interno della terminazione presinaptica. Tuttavia, alcuni studi in ambito psichiatrico iniziarono a notare falle nell’efficacia costante degli SSRI nel trattare le condizioni depressive. Entro gli anni 2000 la gran parte della comunità scientifica si trovava concorde nel ritenere riduttiva l’ipotesi eziopatogenetica del deficit serotoninergico alla base della depressione.
Svariati squilibri neurochimici: neurotrasmettitori al vaglio
Se i livelli di serotonina non possono essere ascrivibili a unico fattore eziopatogenetico della depressione, è pur dimostrato che i farmaci SSRI hanno una moderata efficacia nei trial clinici nel miglioramento dei sintomi depressivi. Tuttavia, il meccanismo che vi sta dietro ancora non è chiaro.
Un semplice paragone, ripreso da John Krystal (neurofarmacologo e direttore del Dipartimento di Psichiatria di Yale), può essere utile per chiarire il punto: “Se l’assunzione di aspirina ci fa passare mal di testa, non significa che sia una carenza di aspirina nel corpo a causare il sintomo”.
Comprendere esaustivamente come i meccanismi di azione alla base della moderata efficacia clinica degli SSRI è tuttora un work in progress, con diverse speculazioni e ipotesi riguardo le radici e le origini della depressione.
Ad esempio, alcuni studiosi (Jauhar, Cowen, Browning, 2023) mettono in luce che gli SSRI andrebbero a modificare i livelli di concentrazione e di circolazione a livello cerebrale di altre sostanze chimiche nel cervello, oltre alla serotonina. Tra questi i livelli di triptofano, un amminoacido precursore della serotonina, che contribuisce a regolare il sonno. L’ipotesi dell’esaurimento del triptofano sarebbe supportata da diversi studi: alcuni di questi hanno dimostrato che circa due terzi dei soggetti sperimentali che avevano recentemente avuto una remissione da un episodio depressivo mostravano una ricaduta a seguito della riduzione artificiale di triptofano dalla loro dieta. Similmente, altri studi evidenziano come soggetti con una storia anamnestica familiare di depressione sarebbero anche vulnerabili a bassi livelli di triptofano; e il triptofano ha come effetto secondario l’innalzamento della serotonina a livello cerebrale. Ad ogni modo, questi studi sono ancora esigui e non sufficientemente solidi e replicati per poter fare il punto in modo esaustivo.
Sottolineiamo inoltre che l’ipotesi monoaminergica della depressione presuppone la correlazione tra i sintomi depressivi e una disfunzione monoaminergica centrale, che coinvolge oltre alla serotonina anche la noradrenalina e la dopamina (bassi livelli di monoamine a livello cerebrale). Tuttavia, gli studi ad oggi non hanno ancora dimostrato quale sia il meccanismo comune alla base della diminuzione dei sintomi depressivi a seguito di farmaci in grado di modificare la concentrazione e la metabolizzazione dei neurotrasmettitori monoaminergici.
In letteratura si sta ponendo l’attenzione anche su altri neurotrasmettitori che potrebbero giocare un ruolo nell’esordio e nel mantenimento dei sintomi depressivi. Ad esempio, il glutammato è un neurotrasmettitore coinvolto nelle comunicazioni tra neuroni e il farmaco in grado di bloccare l’attività di un recettore del glutammato è la ketamina somministrata in dosi cliniche sotto stretto controllo medico.
Un altro neurotrasmettitore di interesse in letteratura in relazione alla depressione è il GABA. L’acido gamma aminobutirrico (GABA) è un neurotrasmettitore che riduce l’attività neurale, cioè inibisce la trasmissione di segnali tra i neuroni; alcuni studi (Luscher et al., 2011) hanno evidenziato basse concentrazioni di questo neurotrasmettitore nei pazienti con diagnosi di depressione maggiore. E in termini di trattamento è anche plausibile che gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) influenzino la concentrazione e la circolazione del glutammato e del GABA nel cervello.
Quindi, le disfunzioni monoaminergiche, i meccanismi di azione degli SSRI e di farmaci antidepressivi che vedono il coinvolgimento di altri neurotrasmettitori sono ancora ampiamente oggetto di studio contemporaneo per la comprensione di una patologia così complessa come la depressione.
