L’articolo propone un approfondimento circa le caratteristiche neuropatologiche della variante comportamentale della Demenza Frontotemporale, in rapporto agli specifici deficit cognitivi e segni clinici che la sindrome comporta.
La Demenza Frontotemporale descrive un gruppo di sindromi che presentano deficit nelle funzioni esecutive, modificazioni nel comportamento e problemi di linguaggio. Ne esistono due sottotipi, comportamentale e linguistica, quest’ultima suddivisa nei tipi non-fluente e semantica. Il tipo comportamentale della demenza frontotemporale costituisce la forma più comune all’interno dell’ampio cluster delle sindromi da degenerazione frontotemporale, la quale include la paralisi supranucleare progressiva, la sindrome corticobasale e appunto la demenza frontotemporale (Murley et al., 2018).
La variante comportamentale della Demenza Frontotemporale (bvFTD – behavioural variant frontotemporal dementia) è attualmente considerata la seconda causa più comune di demenza dopo quella di Alzheimer (Young et al., 2018; Rascovsky et al., 2011; Harciarek et al., 2013) e rappresenta soprattutto in fase di esordio e a ragione dell’eterogeneità sintomatologica, una sfida diagnostica per il clinico.
I cambiamenti nella personalità, nel comportamento e nelle facoltà cognitive caratteristici della bvFTD riflettono disfunzioni a carico delle connessioni reciproche tra le cortecce orbitofrontale, prefrontale dorsolaterale e prefrontale mediale e i nuclei della base ed il talamo. Questi circuiti sono a loro volta influenzati da afferenze corticali dai lobi temporale e parietale (Lanata et al., 2016).
Una normale attività nella corteccia prefrontale mediale, inclusa la corteccia cingolata anteriore, è associata con la motivazione. Lesioni in queste aree determinano una riduzione del comportamento motorio spontaneo che include l’avvio della comunicazione. Esse determinano inoltre un deficit del comportamento finalizzato in generale. La corteccia cingolata anteriore è spesso compromessa da processi neurodegenerativi nella bvFTD, particolarmente nel lobo destro, e causa apatia e inerzia. Pazienti con una forma apatica di bvFTD occupano molte ore guardando la televisione, non si occupano della propria igiene personale o delle loro responsabilità sociali. Non iniziano una conversazione e parlano solo se interrogati. La bvFTD è caratterizzata da una precoce e pervasiva modificazione cerebrale nelle regioni che sono state considerate critiche per i processi di cognizione sociale: corteccia orbitofrontale, corteccia prefrontale ventromediale, insula e il lobo temporale anteriore.
Se da un lato è lecito supporre che i deficit di cognizione sociale possano riflettere più generalmente una disfunzione esecutiva (a titolo di esempio, per la risoluzione di un dilemma sociale, correlato con l’empatia, occorrono capacità di flessibilità cognitiva), ci sono evidenze che dimostrano che nella bvFTD i cambiamenti nella cognizione sociale precedano e superino le disfunzioni esecutive, in relazione alla precoce compromissione della corteccia prefrontale ventromediale e orbitofrontale e del lobo temporale, piuttosto che i cambiamenti nella corteccia prefrontale dorsolaterale (Harciarek et al., 2013).
Anche altri studi confermano che relativamente ai deficit di cognizione sociale, la perdita dell’abilità di interpretare gli stati emotivi altrui, la perdita di consapevolezza e di empatia sembra siano dovuti ad una disfunzione della corteccia orbitofrontale mediale destra e dell’insula anteriore (Lanata et al., 2016).
I deficit nelle funzioni esecutive che comunemente sono osservati nella bvFTD, a carico della working memory, flessibilità mentale, controllo inibitorio e pianificazione, non sono così comuni nella prima fase della malattia.
Uno studio di meta-analisi sulle funzioni esecutive nella bvFTD ( Lough et al., 2001) ha evidenziato una preservata abilità esecutiva in un contesto di alterazione comportamentale e di deficit nella cognizione sociale quale risultato di una primaria compromissione nella corteccia orbitofrontale, prefrontale ventromediale e temporale anteriore, e non nella regione della corteccia prefrontale dorsolaterale. Gli autori hanno descritto casi in cui si evidenziavano cambiamenti significativi nel comportamento e nella personalità, con un deficit nella fluenza verbale ma con una performance nella norma nel Wisconsin (WCST). Il medesimo studio ha indicato nei risultati delle prove di Theory of Mind il deficit più evidente in test formali, confermando che nella bvFTD vi è una grande difficoltà nell’abilità di prendere la prospettiva dell’altro ed interpretarne i segnali sociali.
Rahman e colleghi (Rahman et al., 1999) hanno trovato una dissociazione tra le funzioni esecutive in pazienti con bvFTD, con un deficit di decision-making, mentre la working memory spaziale e la programmazione erano preservate. Risultati che anche altri studi più recenti sembrano confermare. In particolare Vijverberg e collaboratori (Vijverberg et al., 2017), nella comparazione del profilo neuropsicologico nella bvFTD e i disturbi psichiatrici più comuni, hanno evidenziato un deficit significativo nei compiti di fluenza verbale (soprattutto per i nomi di animali) e risultati migliori in attenzione, working memory e memoria verbale rispetto al gruppo dei soggetti schizofrenici o con disturbo bipolare.
Un altro studio (Ranasinghe et al., 2016) ha rilevato differenti pattern di deficit cognitivo nei diversi stadi della bvFTD. In particolare si è osservato che nelle prime fasi della malattia sono più evidenti i disturbi neuropsichiatrici, insensibilità agli errori, lenti tempi di risposta, deficit di denominazione, mentre sono preservate memoria, attenzione e denominazione degli stati affettivi altrui. Progressivamente il declino si estende alla rievocazione libera, shifting, abilità visuospaziali, fluenza semantica, denominazione delle emozioni, calcolo e comprensione sintattica. Dalla meta-analisi effettuata nello studio emerge una capacità di controllo inibitorio al di sotto della media (z=-1.4/-1.6) ma non così compromessa come ci si aspetterebbe viste le caratteristiche del disturbo.
Correlata al controllo inibitorio, è proprio la disinibizione il segno più eclatante di bvFTD. Un grande ruolo nei sistemi di controllo cognitivo è giocato dalla corteccia orbitofrontale (OFC), che può essere definita come una stazione di collegamento nella corteccia frontale, perché ha un ruolo inibitorio in relazione alla corteccia limbica. La OFC gioca anche un ruolo critico nella modificazione del comportamento in relazione a premi e punizioni. Una disfunzione della OFC è comunemente associata con la disinibizione e la labilità emotiva, le quali possono manifestarsi anche con impulsività (guida spericolata, gioco d’azzardo, abuso di sostanze, acquisto compulsivo, comportamento criminale, binge eating) (Christidi et al., 2018).
Sembra invece che una disfunzione fronto-sottocorticale possa essere responsabile dei movimenti ripetitivi (ritualistici e compulsivi) e dell’espressività verbale stereotipata.
Anche le disfunzioni neurochimiche sembra giochino un ruolo fondamentale nell’eziologia dei disturbi della bvFTD. In particolare si osserva una diminuzione di densità dei neuroni serotoninergici e dopaminergici, mentre le vie noradrenergiche e colinergiche risultano preservate. Si è documentata una perdita fino al 40% dei neuroni serotoninergici nei nuclei del Rafe e una disfunzionalità dei recettori 5HT1 e 5HT2A nelle regioni fronto-orbitale, cingolata, frontale mediale e temporale. E’ stata osservata una perdita di neuroni glutammatergici e GABAergici, ma la conseguenza funzionale di questa perdita non è ancora chiara, in parte a ragione della complessità delle dinamiche di interazione tra neuroni glutammatergici e GABAergici nei circuiti corticali (Murley et al., 2018; Hughes et al., 2015).
Allo stato attuale della ricerca, sembra che la bvFTD rifletta un profilo di deficit neuropsicologico multi-dominio correlato ad una generale disfunzionalità corticale e sottocorticale. La rilevazione del quadro è resa ancora più complessa dall’eterogeneità dei segni clinici nelle fasi di esordio, i quali possono apparire simili a quelli osservati in un disturbo psicotico. Inoltre le modificazioni cerebrali strutturali, evidenti nelle fasi avanzate della sindrome, possono non essere documentate fino ad alcuni anni dall’esordio sintomatologico. Ai fini di una diagnosi precoce di bvFTD, la letteratura è concorde nel raccomandare un assessment che tenga in considerazione i segni clinici, i sintomi comportamentali e psicologici, così come una misura della performance neuropsicologica.
