Un recente studio di Huang e colleghi, pubblicato sulla rivista Science, ha mostrato come l’attivazione del recettore β-adrenergico, che invia un segnale ai neuroni eccitatori della corteccia prefrontale infralimbica, promuova nei topi l’attenuazione dell’associazione tra droga e cue ambientale favorendo l’apprendimento per estinzione della ricerca della sostanza psicotropa, attenuando così il craving per la cocaina e la dipendenza da sostanze.
L’apprendimento per condizionamento alla base della dipendenza da sostanze
La dipendenza da sostanze è frutto di un processo di apprendimento associativo per il quale uno stimolo neutro acquisisce un valore motivazionale per il soggetto se ripetutamente associato all’uso di una sostanza (Hyman, Malenka, 2001) e va a consolidarsi così in memoria tale associazione; l’esposizione a stimoli condizionati dalla sostanza, che fungono da trigger per il soggetto dipendente, favorisce l’insorgenza e il mantenimento nel tempo del craving, cioè “un desiderio incontrollabile verso uno stimolo di rinforzo, inteso come elemento dell’ambiente in grado di attivare un comportamento di approccio verso l’elemento stesso” (Janiri et al., 2006).
Pertanto le memorie inerenti la sostanza, prodotte dall’associazione di uno stimolo ambientale con essa, giocano un ruolo cruciale nel mantenimento della dipendenza da sostanze e soprattutto aumentano il rischio di ricaduta nella sostanza, anche dopo un percorso di disintossicazione.
Le terapie basate sull’estinzione per ridurre il craving per la sostanza
Per tale ragione, le terapie cognitive basate sull’estinzione, cioè sull’esposizione ripetuta dello stimolo condizionato non seguito più dall’assunzione della sostanza, possono essere utilizzate per attenuare il craving per la sostanza psicotropa (Millan, Marchant, McNally, 2011).
Una notevole mole di letteratura neuro scientifica (Cosme, Gutman et al., 2016; Hafenbreidel, Twining, Todd & Mueller, 2015) ritiene che la corteccia prefrontale intralimbica (IL-PFC) sia l’area cerebrale fondamentale per l’apprendimento per estinzione e che giochi un ruolo nell’attenuazione della memoria originale, riducendo così il comportamento di ricerca della sostanza e prevenendo le ricadute quando si viene a contatto con cue ambientali associati alla sostanza.
Recentemente, a seguito della scoperta dell’importanza di questa specifica area cerebrale, la manipolazione farmacologica, favorente l’aumento delle funzioni cognitive di IL-PFC, viene considerata una buona strategia per incrementare l’efficacia della terapia cognitiva basata sull’estinzione (Huang, Li, Cheng et al., 2018).
In linea con la letteratura neuroscientifica sopra citata, lo studio di Huang e colleghi (2018) si propone di investigare più nel dettaglio, sui topi, il ruolo di IL-PFC nella formazione dell’apprendimento associativo di memorie legate alla sostanza tramite la manipolazione farmacologica dei recettori presenti in tale area, con lo scopo di attenuare l’associazione e promuovere l’estinzione del comportamento di ricerca e assunzione successiva della cocaina.
Lo studio prevedeva l’osservazione del comportamento dei topi a seguito della manipolazione farmacologica in IL-PFC in due compiti sperimentali basati su differenti paradigmi comportamentali: cocaine-conditioned place preference (CPP) e cocaine self administration (Huang, Li, Cheng et al., 2018).
Il paradigma cocaine-conditioned place preference (CPP) testa direttamente l’associazione tra l’ambiente e la sostanza psicotropa: dopo un training in cui i topi vengono condizionati alla ricerca della sostanza, si osserva una preferenza per l’ambiente (la gabbia) dove è avvenuta l’assunzione della sostanza.
Le esposizioni ripetute e successive dei topi ai luoghi che erano stati precedentemente associati con la cocaina senza però ricevere la sostanza innescavano il processo di estinzione e attivavano circuiti e aree cerebrali mediatori di questo processo, come la corteccia prefrontale infralimbica (IL-PFC).
Nello studio di Huang e colleghi (2018), per dimostrare il coinvolgimento di IL-PFC nell’apprendimento per estinzione, i ricercatori “allenarono” i topi tramite il paradigma CPP per la cocaina, cioè sostanzialmente andavano a generare una dipendenza da sostanze negli animali nei quali si creava un condizionamento tramite l’associazione mnestica gabbia-cocaina.
Dopo quattro giorni di training per innestare il condizionamento, il quinto prese avvio il processo di estinzione in cui ai topi venne somministrato, bilateralmente in IL-PFC, uno specifico farmaco (Huang, Li, Cheng et al., 2018).
È stato osservato che il farmaco esercitava un’azione di attivazione di specifici segnali preposti alla regolazione della plasticità sinaptica e mnestica, che a loro volta provocavano una cascata di reazioni chimiche che hanno condotto ad un significativo aumento di una sostanza in IL-PFC facilitante nei topi l’estinzione del condizionamento.
Tuttavia nella condizione sperimentale descritta poc’anzi, la manipolazione farmacologica avveniva per mano dello sperimentatore che dava ai topi la sostanza psicoattiva; utilizzando il paradigma cocaine self administration al contrario è stato possibile studiare i meccanismi cerebrali della dipendenza tramite un’auto-somministrazione della sostanza.
Quest’ultima poteva avvenire o tramite l’abbassamento di una leva da parte dell’animale o tramite l’esplorazione dell’ambiente tramite il naso (Huang, Li, Cheng et al., 2018), dopo la presentazione di un cue ambientale che poteva essere un suono o una luce.
Come nella precedente sessione, i topi venivano prima condizionati e successivamente si iniziavano i training per l’estinzione per diversi giorni, durante i quali avveniva la manipolazione farmacologica tramite l’iniezione di un farmaco.
Si è osservato che il farmaco provocava l’attivazione del recettore β-adrenergico in IL-PFC, che a sua volta induceva un’attivazione dei neuroni eccitatori, della medesima area cerebrale, che regolano l’apprendimento per estinzione di memorie legate alla ricompensa, cioè alla sostanza (cocaina).
Questi risultati, riportati da Huang e colleghi (2018) supportano la nozione che l’apprendimento per estinzione del comportamento di ricerca della sostanza è mediato da specifici recettori e segnali chimici; l’intervento di manipolazione farmacologica su tali reazioni ed eventi biochimici ha comportato l’impoverimento dell’associazione cocaina-gabbia (vedi CPP) e cocaina-cue ambientale (vedi cocaine self administration) favorendo così il processo di estinzione del comportamento di ricerca della sostanza (craving).
È bene sottolineare che tali studi sull’attenuazione delle associazioni mnestiche tramite il paradigma pavloviano del condizionamento classico, con manipolazione farmacologica sono ancora sperimentali e sono eseguiti sui topi; tuttavia in futuro, una volta indagati nel dettaglio i meccanismi neuronali che producono e mantengono la dipendenza da sostanze, sarà possibile intervenire non farmacologicamente sulle memorie consolidate per contrastarla.
