Schizofrenia e cellule staminali: verso la creazione di un modello esplicativo “in vitro”

L’impiego di queste cellule può permettere di creare a partire da differenti tipi di cellule neuronali rappresentazioni di diverse aree del cervello.

ID Articolo: 116098 - Pubblicato il: 22 dicembre 2015
Schizofrenia e cellule staminali: verso la creazione di un modello esplicativo “in vitro”
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Diego Moriggia, OPEN SCHOOL STUDI COGNITIVI

L’impiego di queste cellule può rappresentare un punto di svolta nella ricerca sulla schizofrenia (nonché di altre malattie mentali, quali ad esempio l’autismo; Brennand, Gage, 2012), e per più ragioni: una di queste risiede nell’opportunità di poter creare, a partire da differenti tipi di cellule neuronali (quali, ad esempio, oligodendrociti, astrociti, interneuroni), rappresentazioni di diverse aree del cervello, la cui reciproca interazione verrà poi osservata (Filippich et al., 2013).

La schizofrenia è universalmente riconosciuta come una delle più gravi ed invalidanti malattie mentali.
Essa consta di tre principali classi di sintomi: nella cosiddetta sintomatologia positiva, i pazienti affetti da schizofrenia manifestano allucinazioni, delirio e generale disordine del pensiero; i sintomi negativi, invece, sono caratterizzati da appiattimento dell’affettività, impoverimento di linguaggio ed eloquio (alogia), mancanza di volizione (abulia). In aggiunta a ciò, segnaliamo disturbi di carattere cognitivo, quali deficit attentivi, di memoria e pianificazione/organizzazione (APA, 2013).

I tentativi di spiegare l’insorgenza della malattia sono molteplici e assai differenziati per ambito d’intervento; importanti risultati sono arrivati, infatti, dagli studi di neuroimaging e dalle indagini anatomiche post mortem, i quali hanno evidenziato che negli individui affetti da schizofrenia è possibile osservare una sensibile diminuzione del volume encefalico, della dimensione delle singole cellule, nonché un’abnorme distribuzione neuronale nella corteccia prefrontale e nell’ippocampo (Wong et al., 2003). Un altro versante è rappresentato dagli studi neurofarmacologici, che hanno segnalato anormalità nell’attività di diverse popolazioni di neuroni (specie i dopaminergici, glutammaergici e GABAergici; Sullivan, 2003).

Messaggio pubblicitario Ciò che, tuttavia, è di grande ostacolo nella ricerca sulle cause della schizofrenia è la difficoltà di ottenere neuroni vivi da pazienti affetti da questo disturbo, per poi poterne studiare efficacemente l’interazione; possiamo citare – a questo proposito – i modelli appresi dagli studi sui topi, nei quali viene sperimentalmente ricreata una condizione fenotipica del tutto simile a quella di uno schizofrenico (seppure con opportune limitazioni proprie del protocollo; Brennand, Gage, 2012).
In quest’ottica, lo studio delle interazioni neurali viene enormemente avvantaggiato da una recente frontiera di ricerca, rappresentata dall’impiego delle cellule staminali.

Negli ultimi anni si è spesso parlato dei molteplici impieghi di questo tipo di cellule, la cui peculiarità sta nella possibilità di svilupparsi in qualsiasi tipo di cellula umana, a partire da uno stato non specifico. La rivoluzionaria scoperta effettuata in tale ambito è figlia delle ricerche di Shinya Yamanaka (Takahashi et al., 2006), che ha rivelato la possibilità di far regredire una cellula somatica proveniente da un topo, fino allo stato “non-differenziato”. Un anno dopo, un gruppo guidato sempre da Yamanaka (Takahashi et al., 2007), più un altro team diretto da James Thompson (Yu et al., 2007) dimostrano per la prima volta che è possibile ottenere il medesimo risultato servendosi di una cellula umana (in questo caso un fibroblasto, ovvero una cellula connettivale del derma e deputata alla sintesi dei componenti della sostanza intercellulare). Le cellule ottenute (del tutto simili a cellule staminali embrionali e che da qui in avanti chiameremo iPSCs, Induced Pluripotent Stem Cells, in italiano Cellule Pluripotenti Indotte) potranno poi essere riconvertite in cellule appartenenti a qualsiasi tessuto umano, mediante apposita procedura (Maherali et al., 2007; Meissner et al., 2007; Takahashi et al., 2007; Wernig et al., 2007; Yu et al., 2007).

L’impiego di queste cellule può rappresentare un punto di svolta nella ricerca sulla schizofrenia (nonché di altre malattie mentali, quali ad esempio l’autismo; Brennand, Gage, 2012), e per più ragioni: una di queste risiede nell’opportunità di poter creare, a partire da differenti tipi di cellule neuronali (quali, ad esempio, oligodendrociti, astrociti, interneuroni), rappresentazioni di diverse aree del cervello, la cui reciproca interazione verrà poi osservata (Filippich et al., 2013).

Non solo, questa strategia garantisce l’opportunità di poter individuare nei neuroni eventuali deficit innati, senza che vi siano interferenze dovute a fattori ambientali (abuso di alcool o sostanze, indigenza, quantità di farmaci assunti a scopo terapeutico).
Ma in quale modo è possibile operare un simile intervento? Più precisamente, come si riesce a controvertire una differenziazione cellulare già terminata?

Come si potrà immaginare, una spiegazione dettagliata finirebbe inevitabilmente per dilungarsi in complesse nozioni di genetica e biologia cellulare; ci limiteremo, perciò, a citare i passi principali.
Le cellule differenziate possono essere riprogrammate nello stato pluripotente mediante l’espressione artificiale di quattro geni: Oct4, Sox2, Klf4 e c-Myc. Complessivamente, questi quattro geni sono naturalmente espressi nelle cellule staminali embrionali mentre rimangono inespressi in una cellula stabilmente differenziata, dal momento che il processo di differenziazione ne prevede la disattivazione progressiva; occorre, pertanto, introdurli artificialmente in una cellula. Il team di Yamanaka, a proposito, si è servito di un vettore retrovirale, cioè un virus modificato appositamente per trasmettere una specifica informazione genetica. Mediante ulteriori protocolli di differenziamento, successivamente, è possibile pilotare la crescita di una iPSC nella direzione desiderata (per maggiori informazioni, si veda: Chambers et al., 2009; Abbas, A. K., Aster, J. C., & Kumar, V., 2013; Bagnara, G. P., 2013; D’Amato, L. C., & di Porzio, U., 2011).

Messaggio pubblicitario Nonostante questa metodologia di ricerca sia agli albori, i risultati fin qui ottenuti paiono incoraggianti. Il team guidato da Fred Gage (Brennand et al., 2011), ad esempio, ha scoperto che i neuroni “derivati” da pazienti schizofrenici presentano difetti nella connettività, difetti collocati nella maturazione e funzionalità delle sinapsi; è, inoltre, presente un decremento del numero di neuriti, risultato coerente con la diminuzione di arborizzazioni dendritiche osservate in neuroni post-mortem (Selemon et al., 1999) e modelli animali (Jaaro-Peled et al., 2010). Sono stati quindi testati gli effetti di cinque antipsicotici (clozapina, olanzapina, loxapina, risperidone, tioridazina), con l’intento di stimolare la connettività neuronale: solo la loxapina si è rivelata efficace a riguardo (si suppone che una somministrazione controllata per dosaggio e tempo sia comunque efficace).

E’ opportuno sottolineare che, stante la sua giovinezza, questa tecnica di ricerca non è esente da limiti. Uno di questi è rappresentato dalla variabilità all’interno dei neuroni derivati da iPSCs: queste differenze potrebbero essere dovute al modo in cui il vettore impiegato per il trasferimento dei geni si integri nella cellula, ma si potrebbero imputare anche a discrepanze nel nuovo sviluppo epigenetico, a spontanee mutazioni in seguito alle varie riprogrammazioni, alle differenti tecniche di coltura delle iPSCs e persino a diversità fra le cellule d’origine.

Un altro interrogativo è rivolto ai campioni sperimentali usati: ci si chiede, più precisamente, se effettivamente i pazienti studiati siano rappresentativi di una malattia così complessa qual è la schizofrenia. Nonostante i numeri dicano chiaramente che è possibile apprezzare discrepanze significative tra pazienti e controlli, ci si chiede se sia possibile esportare su larga scala le analisi effettuate sui neuroni derivati (Brennand, Gage ,2012).
La strada tracciata, dunque, procede verso una modellizzazione in vitro della malattia (mentale, in questo caso, ma non solo); nonostante la strada sia ancora molto lunga – a detta di molti scienziati coinvolti – giungeranno risultati estremamente utili per comprendere maggiormente l’entità di questa malattia.

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Bibliografia

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  • American Psychiatric Association. (2013). Diagnostic and statistical manual of mental disorders (5th ed.). Washington, DC: Author.
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  • Brennand, K. J., Simone, A., Jou, J., Gelboin-Burkhart, C., Tran, N., Sangar, S., … & Gage, F. H. (2011). Modelling schizophrenia using human induced pluripotent stem cells. Nature, 473(7346), 221-225.
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